同型半胱氨酸血症与血管性痴呆的研究进展(1)
【关键词】 高同型半胱氨酸血症；血管性痴呆；防治；发病机制
血管性痴呆(vascular dementia，VD)是指各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损伤综合征的总称。是痴呆的常见类型之一，占全部痴呆的1/4～1/3。西方国家VD占所有痴呆15%～20%，是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的第2位常见痴呆，而发展中国家VD占所有痴呆发病的第1位，我国VD患病率约为1.1%～3.0%[1]，是老年期痴呆的主要类型。有研究[2]发现脑卒中后3个月内发生痴呆的发病率较高。国外资料报道VD是迄今为止唯一可以防治的痴呆[3]。脑血管疾病的危险因素是导致痴呆的重要因素[4]，其中高同型半光氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)是脑血管病和血管性痴呆的一个独立危险因素[5]，有关它与痴呆发病关系的研究日益增多[6-10]。对其防治也显
, 百拇医药
得尤为重要。
1 Hcy概述
同型半胱氨酸(homocysteinemia，Hcy)是一种含巯基的氨基酸，是体内蛋氨酸循环脱甲基后的衍生物，参与体内的能量代谢和多种甲基化反应。Hcy在细胞内代谢主要有3条途径[11]:①转硫途径：在Vit B-6的参与下，经胱硫醚-B-合成酶(CBS)催化，Hcy与丝氨酸聚合成胱硫醚；②再甲基化途径：即在蛋氨酸合成酶催化下，由甲基四氢叶酸提供甲基，在辅助因子Vit B-12作用下，生成蛋氨酸；③在高浓度蛋氨酸时，Hcy可以直接释放到细胞外。正常成人血浆Hcy浓度为5～15 μmol/L，约 70%～80%与血浆清蛋白结合成结合型，仅1%以游离型存在,约20%～30%以同型半胱氨酸二聚体或Hcy-半胱氨酸的混合二硫化物存在。体内99%的Hcy均能通过肾脏清除，当肾功能减退时，可导致Hcy蓄积。当Hcy缺乏时也会对机体造成影响。因此必须保持Hcy生成和代谢之间的动态平衡。但是当Vit B-6 、Vit B-12、叶酸缺乏时也可造成Hcy在体内蓄积，造成HHcy血症，引起多种疾病，如：动脉粥样硬化、脑卒中、痴呆等。
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2 VD发病是一个多因素共同作用的结果
2.1 胆碱能假说 VD患者大脑胆碱能通路中断，胆碱能的传递紊乱，改变了局部的血流，可能影响中枢胆碱能神经元及其投射，脑白质病变和梗死也可能影响胆碱能神经纤维，深穿动脉的粥样硬化可能会导致胆碱能前脑底核的缺血，淀粉样蛋白的沉积和神经元的缺失。
2.2 学习、记忆、情感环路受损 脑损伤发生在相应的部位会导致相应的高级神经功能的减弱或缺失：①前额叶背外侧受损伤致语言流畅和记忆力减弱；②额叶眶面受损伤致情感改变、躁狂；③额叶内侧面受损伤致缄默无语；④颞叶(海马)记忆环路受损伤致记忆力减退、幻视、幻嗅、梦幻兴奋；⑤丘脑前核受损伤致Papez记忆功能减退；⑥侧脑室前角旁白质(即来自额叶纤维)受损伤致视空间障碍、注意力下降。
2.3 脑血管周围失神经支配 脑缺血性损伤后胆碱能神经末梢丢失，微血管中胆碱能神经分布减少。源自前脑底部的含NO合酶的神经元投射改变。基底核神经元中β-淀粉样前体蛋白(β-AP)mRNA的过度表达。大脑血流减少而β-AP的沉积增加，导致脑血管的收缩。
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2.4 分子机制 其损伤反应包括4个方面。
2.4.1 炎性反应 脑缺血后会发生与再灌注损伤有关的不同程度的炎性反应,引发缺血区多核白细胞(PMNL)、单核细胞和巨噬细胞聚集，这些细胞与血管内皮细胞产生IL、肿瘤坏死因子等多种细胞因子，与免疫细胞一起参与免疫调节，起着损伤与抗损伤双重作用。
2.4.2 兴奋性(EAA)的毒性作用 大量研究认为EAA具有神经毒性作用,脑缺血性损伤反应大多从EAA毒性开始。EAA对神经细胞的毒性作用包括以下3个方面：① 过量的EAA激活其受体，引起兴奋性神经元持续去极化，造成细胞内Ca2+超载，引起细胞坏死[12]；② 引发自由基(如NO)生成增多，通过自由基产生细胞毒性作用；③参与脑内多种代谢过程，使三羧酸循环受阻，ATP生成减少，加重EAA对细胞的毒性作用。曹仁存[13]等通过动物实验得出结论：反复非致死短暂性脑缺血导致丘脑腹侧神经元显著累积性损害，EEA及Ca2+可能起重要作用。
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2.4.3 梗死周围去极化(PID) 脑梗死后，由于能量供应缺乏使神经元和神经胶质细胞发生去极化,导致谷氨酸和K+释放出胞，缺血中心区的细胞出现低氧性去极化并不能复极。而在半暗带由于保留了部分再灌注，细胞可以复极但也消耗了部分能量。同样的细胞仍可对胞外谷氨酸和K+水平增加产生去极化反应，这种重复去极化称之为梗死周围去极化[14]。半暗带代谢和功能紊乱与再灌注血流量有关。当血流量下降时，先是蛋白合成受抑制，随后无氧糖酵解，神经递质释放和代谢紊乱，最后是缺氧去极化。半暗带细胞可因反复低氧性去极化、氧化胁迫致代谢负荷增加而无充足的血供相匹配等原因发生炎性反应和程序化细胞死亡。
2.4.4 细胞凋亡 它是脑缺血再灌注损伤过程中存在的继发性或迟发性细胞死亡方式。它是一个主动的过程，主要表现为DNA的断裂。参与脑缺血性神经元凋亡的因子主要有caspase家族与Bcl-2家族 。张正春[15]等利用大鼠局灶性脑缺血再灌注模型，采用免疫组化和逆转录聚合酶链(RT-PCR)反应方法，分别检测脑缺血再灌注不同时间细胞调亡及相关基因bcl-2和bax、Caspase-3表达的动态变化,发现脑缺血再灌注能够引起Bcl-2基因和Caspase-3基因表达的改变，导致神经细胞凋亡的发生。
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2.5 遗传机制 包括3种基因。
2.5.1 ApoE基因 载脂蛋白E(ApoE)影响着脂类物质的运载和代谢，它以极低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)形式参与三酰甘油和胆固醇的转运。蔺心敬[16]等应用聚合酶链反应限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术，检测脑卒中后VD组与未发生VD 的对照组患者的ApoE基因型分布及出现频率,得出结论:ApoE基因的E4/4基因型与VD的发生密切相关,等位基因E4可能是VD的一种遗传易感性因子。
2.5.2 Notch3基因 Notch3基因位于第19号染色体短臂(19q12)。易发生突变,突变后使Notch受体蛋白积聚，导致Notch3配体耗竭，Notch3信号转导途经中断 。已经有研究发现Notch3基因突变和血管病变的关系密切，表明Notch3基因是参与VD发病的重要因素。
2.5.3 ASA基因 芳香硫酸酯酶假性缺陷(arylsulphatase apseudodeficiency，ASA)基因,该基因相关研究相对较少。有流行病学调查研究提示：ASA可能是VD的一种危险因素。
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3 Hcy与血管性痴呆的关系
近年来研究发现Hcy与VD发病关系密切。Mcllroy等采用病例对照研究,对83例AD患者、78例VD患者及64例非痴呆患者研究后得出结论：轻度升高的Hcy，即与AD、VD及非痴呆卒中相关，这种相关性并非由年龄、性别、高血压、高血脂、肌酐及吸烟、营养状况、MTHFR基因造成。陈杭军[17]等，分组比较测定36例VD患者及36例正常老年人(空腹)血浆同型半胱氨酸及血浆胆碱酯酶的浓度，发现VD患者血浆同型半胱氨酸水平升高与VD发病有关，高水平同型半胱氨酸可能是VD的危险因素之一。Sachdevp[18]研究发现Hcy可损伤大脑和导致神经、精神异常，从而增加了VD的发病率。毕胜 [19]等,应用高效液相色谱仪和电化学检测法测定37例VD患者的血浆总Hcy水平，并与40例正常同龄对照组及40例非痴呆脑梗死组比较后得出：VD患者血浆总Hcy水平〔(28.79±6.48)μmol/L〕显著高于非痴呆脑梗死组〔(25.34 ±5.36)μmol/L〕(t=2.553，P= 0.005)。由此得出结论:高同型半胱氨酸血症可能是VD发病的一个新的危险因素。李威[20]等将90例急性脑卒中患者分为痴呆组与非痴呆组，脑白质损伤组与非脑白质损伤组,应用酶联免疫吸附试验(ELISA),测量不同类型脑卒中患者血浆Hcy水平后得出结论：高同型半胱氨酸血症与血管性痴呆和(或)变性性痴呆有关。Prins等采用病例研究测血浆Hcy、叶酸及Vit B-12浓度，调查患者一般情况及MMSE得分，得出结论如下：AD、VD患者中MMSE评分与血浆Hcy浓度呈负相关，AD、VD患者MMSE评分与血浆叶酸水平呈正相关，AD、VD患者中MMSE评分<10分者，Hcy浓度更高,差异有统计学意义，AD、VD患者中MMSE评分> 10分者，其Hcy浓度与痴呆严重程度相关。综上所述，HHcy血症可能与VD发病有关，对其研究有利于VD的防治。, 百拇医药(王小蓉 李小刚)
血管性痴呆(vascular dementia，VD)是指各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损伤综合征的总称。是痴呆的常见类型之一，占全部痴呆的1/4～1/3。西方国家VD占所有痴呆15%～20%，是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的第2位常见痴呆，而发展中国家VD占所有痴呆发病的第1位，我国VD患病率约为1.1%～3.0%[1]，是老年期痴呆的主要类型。有研究[2]发现脑卒中后3个月内发生痴呆的发病率较高。国外资料报道VD是迄今为止唯一可以防治的痴呆[3]。脑血管疾病的危险因素是导致痴呆的重要因素[4]，其中高同型半光氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)是脑血管病和血管性痴呆的一个独立危险因素[5]，有关它与痴呆发病关系的研究日益增多[6-10]。对其防治也显
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得尤为重要。
1 Hcy概述
同型半胱氨酸(homocysteinemia，Hcy)是一种含巯基的氨基酸，是体内蛋氨酸循环脱甲基后的衍生物，参与体内的能量代谢和多种甲基化反应。Hcy在细胞内代谢主要有3条途径[11]:①转硫途径：在Vit B-6的参与下，经胱硫醚-B-合成酶(CBS)催化，Hcy与丝氨酸聚合成胱硫醚；②再甲基化途径：即在蛋氨酸合成酶催化下，由甲基四氢叶酸提供甲基，在辅助因子Vit B-12作用下，生成蛋氨酸；③在高浓度蛋氨酸时，Hcy可以直接释放到细胞外。正常成人血浆Hcy浓度为5～15 μmol/L，约 70%～80%与血浆清蛋白结合成结合型，仅1%以游离型存在,约20%～30%以同型半胱氨酸二聚体或Hcy-半胱氨酸的混合二硫化物存在。体内99%的Hcy均能通过肾脏清除，当肾功能减退时，可导致Hcy蓄积。当Hcy缺乏时也会对机体造成影响。因此必须保持Hcy生成和代谢之间的动态平衡。但是当Vit B-6 、Vit B-12、叶酸缺乏时也可造成Hcy在体内蓄积，造成HHcy血症，引起多种疾病，如：动脉粥样硬化、脑卒中、痴呆等。
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2 VD发病是一个多因素共同作用的结果
2.1 胆碱能假说 VD患者大脑胆碱能通路中断，胆碱能的传递紊乱，改变了局部的血流，可能影响中枢胆碱能神经元及其投射，脑白质病变和梗死也可能影响胆碱能神经纤维，深穿动脉的粥样硬化可能会导致胆碱能前脑底核的缺血，淀粉样蛋白的沉积和神经元的缺失。
2.2 学习、记忆、情感环路受损 脑损伤发生在相应的部位会导致相应的高级神经功能的减弱或缺失：①前额叶背外侧受损伤致语言流畅和记忆力减弱；②额叶眶面受损伤致情感改变、躁狂；③额叶内侧面受损伤致缄默无语；④颞叶(海马)记忆环路受损伤致记忆力减退、幻视、幻嗅、梦幻兴奋；⑤丘脑前核受损伤致Papez记忆功能减退；⑥侧脑室前角旁白质(即来自额叶纤维)受损伤致视空间障碍、注意力下降。
2.3 脑血管周围失神经支配 脑缺血性损伤后胆碱能神经末梢丢失，微血管中胆碱能神经分布减少。源自前脑底部的含NO合酶的神经元投射改变。基底核神经元中β-淀粉样前体蛋白(β-AP)mRNA的过度表达。大脑血流减少而β-AP的沉积增加，导致脑血管的收缩。
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2.4 分子机制 其损伤反应包括4个方面。
2.4.1 炎性反应 脑缺血后会发生与再灌注损伤有关的不同程度的炎性反应,引发缺血区多核白细胞(PMNL)、单核细胞和巨噬细胞聚集，这些细胞与血管内皮细胞产生IL、肿瘤坏死因子等多种细胞因子，与免疫细胞一起参与免疫调节，起着损伤与抗损伤双重作用。
2.4.2 兴奋性(EAA)的毒性作用 大量研究认为EAA具有神经毒性作用,脑缺血性损伤反应大多从EAA毒性开始。EAA对神经细胞的毒性作用包括以下3个方面：① 过量的EAA激活其受体，引起兴奋性神经元持续去极化，造成细胞内Ca2+超载，引起细胞坏死[12]；② 引发自由基(如NO)生成增多，通过自由基产生细胞毒性作用；③参与脑内多种代谢过程，使三羧酸循环受阻，ATP生成减少，加重EAA对细胞的毒性作用。曹仁存[13]等通过动物实验得出结论：反复非致死短暂性脑缺血导致丘脑腹侧神经元显著累积性损害，EEA及Ca2+可能起重要作用。
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2.4.3 梗死周围去极化(PID) 脑梗死后，由于能量供应缺乏使神经元和神经胶质细胞发生去极化,导致谷氨酸和K+释放出胞，缺血中心区的细胞出现低氧性去极化并不能复极。而在半暗带由于保留了部分再灌注，细胞可以复极但也消耗了部分能量。同样的细胞仍可对胞外谷氨酸和K+水平增加产生去极化反应，这种重复去极化称之为梗死周围去极化[14]。半暗带代谢和功能紊乱与再灌注血流量有关。当血流量下降时，先是蛋白合成受抑制，随后无氧糖酵解，神经递质释放和代谢紊乱，最后是缺氧去极化。半暗带细胞可因反复低氧性去极化、氧化胁迫致代谢负荷增加而无充足的血供相匹配等原因发生炎性反应和程序化细胞死亡。
2.4.4 细胞凋亡 它是脑缺血再灌注损伤过程中存在的继发性或迟发性细胞死亡方式。它是一个主动的过程，主要表现为DNA的断裂。参与脑缺血性神经元凋亡的因子主要有caspase家族与Bcl-2家族 。张正春[15]等利用大鼠局灶性脑缺血再灌注模型，采用免疫组化和逆转录聚合酶链(RT-PCR)反应方法，分别检测脑缺血再灌注不同时间细胞调亡及相关基因bcl-2和bax、Caspase-3表达的动态变化,发现脑缺血再灌注能够引起Bcl-2基因和Caspase-3基因表达的改变，导致神经细胞凋亡的发生。
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2.5 遗传机制 包括3种基因。
2.5.1 ApoE基因 载脂蛋白E(ApoE)影响着脂类物质的运载和代谢，它以极低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)形式参与三酰甘油和胆固醇的转运。蔺心敬[16]等应用聚合酶链反应限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术，检测脑卒中后VD组与未发生VD 的对照组患者的ApoE基因型分布及出现频率,得出结论:ApoE基因的E4/4基因型与VD的发生密切相关,等位基因E4可能是VD的一种遗传易感性因子。
2.5.2 Notch3基因 Notch3基因位于第19号染色体短臂(19q12)。易发生突变,突变后使Notch受体蛋白积聚，导致Notch3配体耗竭，Notch3信号转导途经中断 。已经有研究发现Notch3基因突变和血管病变的关系密切，表明Notch3基因是参与VD发病的重要因素。
2.5.3 ASA基因 芳香硫酸酯酶假性缺陷(arylsulphatase apseudodeficiency，ASA)基因,该基因相关研究相对较少。有流行病学调查研究提示：ASA可能是VD的一种危险因素。
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3 Hcy与血管性痴呆的关系
近年来研究发现Hcy与VD发病关系密切。Mcllroy等采用病例对照研究,对83例AD患者、78例VD患者及64例非痴呆患者研究后得出结论：轻度升高的Hcy，即与AD、VD及非痴呆卒中相关，这种相关性并非由年龄、性别、高血压、高血脂、肌酐及吸烟、营养状况、MTHFR基因造成。陈杭军[17]等，分组比较测定36例VD患者及36例正常老年人(空腹)血浆同型半胱氨酸及血浆胆碱酯酶的浓度，发现VD患者血浆同型半胱氨酸水平升高与VD发病有关，高水平同型半胱氨酸可能是VD的危险因素之一。Sachdevp[18]研究发现Hcy可损伤大脑和导致神经、精神异常，从而增加了VD的发病率。毕胜 [19]等,应用高效液相色谱仪和电化学检测法测定37例VD患者的血浆总Hcy水平，并与40例正常同龄对照组及40例非痴呆脑梗死组比较后得出：VD患者血浆总Hcy水平〔(28.79±6.48)μmol/L〕显著高于非痴呆脑梗死组〔(25.34 ±5.36)μmol/L〕(t=2.553，P= 0.005)。由此得出结论:高同型半胱氨酸血症可能是VD发病的一个新的危险因素。李威[20]等将90例急性脑卒中患者分为痴呆组与非痴呆组，脑白质损伤组与非脑白质损伤组,应用酶联免疫吸附试验(ELISA),测量不同类型脑卒中患者血浆Hcy水平后得出结论：高同型半胱氨酸血症与血管性痴呆和(或)变性性痴呆有关。Prins等采用病例研究测血浆Hcy、叶酸及Vit B-12浓度，调查患者一般情况及MMSE得分，得出结论如下：AD、VD患者中MMSE评分与血浆Hcy浓度呈负相关，AD、VD患者MMSE评分与血浆叶酸水平呈正相关，AD、VD患者中MMSE评分<10分者，Hcy浓度更高,差异有统计学意义，AD、VD患者中MMSE评分> 10分者，其Hcy浓度与痴呆严重程度相关。综上所述，HHcy血症可能与VD发病有关，对其研究有利于VD的防治。, 百拇医药(王小蓉 李小刚)